Anterior|Siguiente

Estudio del mecanismo por el cual la combinación de cimicifugósido epóxido y cisplatino regula el metabolismo lipídico afectando la proliferación y apoptosis de células A549

  • role： First author第一作者
  • Introduction：李贺，男，在读博士生
LI He,  
  • No information about the author is available
LIU Wenjun,  
  • Introduction：通信作者：王淳，女，博士，教授，博士生导师，主要研究方向：中医药抗肿瘤的分子机制，E-mail：1205055348@qq.com
  • No information about the author is available
WANG Chun

resumen

El objetivo es investigar el efecto y mecanismo de la combinación de cimicifugósido epóxido y cisplatino sobre la proliferación y apoptosis de células de cáncer de pulmón A549. Se seleccionaron las líneas celulares A549 y BEAS-2B como objetos de estudio. Se utilizó el método CCK-8 para detectar el efecto del cimicifugósido epóxido y cisplatino sobre la viabilidad de células A549, así como el efecto del cimicifugósido epóxido en células BEAS-2B, calculando la concentración inhibitoria media (IC50) y la concentración inhibitoria al 20 % (IC20); se llevaron a cabo experimentos posteriores con IC20 de cimicifugósido epóxido y cisplatino en células A549. Las células A549 se dividieron en grupo control, grupo cisplatino (5,09 μmol/L), grupo cimicifugósido epóxido (4,39 μmol/L) y grupo cisplatino + cimicifugósido epóxido (5,09 μmol/L + 4,39 μmol/L). Después de 48 horas de tratamiento, se detectó la tasa de células positivas con la sonda fluorescente EdU-488; se evaluó la apoptosis con tinción de anexina V/yoduro de propidio; se observó la formación de gotas de lípidos con tinción Bodipy 493/503; se detectó la expresión de proteínas Akt, p-Akt, mTOR, SREBP1, FASN, ACC1, ACLY, ciclina E1, CDK2, Bcl-2, Bax y caspasa-3 clivada mediante western blot; se midió la intensidad media de fluorescencia de SREBP1 mediante inmunofluorescencia confocal. Los valores IC50 de cimicifugósido epóxido para células A549 fueron (22,80±0,93) μmol/L y IC20 (4,39±0,73) μmol/L; para cisplatino, IC50 (31,57±1,53) μmol/L e IC20 (5,09±0,78) μmol/L. Para células BEAS-2B, IC50 de cimicifugósido epóxido fue (26,60±1,41) μmol/L. En comparación con el grupo control, los grupos cisplatino, cimicifugósido epóxido y la combinación mostraron disminución en la tasa de células positivas EdU, aumento en la necrosis celular y apoptosis total, disminución en la formación de gotas lipídicas, reducción en la expresión proteica de p-Akt, mTOR, SREBP1, FASN, ACC1, ACLY, ciclina E1, CDK2, Bcl-2, aumento en la expresión de Bax y caspasa-3 clivada y disminución en la intensidad media de fluorescencia de SREBP1 (p<0,05). En comparación con el grupo cisplatino, el grupo cimicifugósido epóxido presentó mayor necrosis celular, menor formación de gotas lipídicas, menor expresión de proteínas SREBP1, ciclina E1, Bax y caspasa-3 clivada, y mayor expresión de CDK2 y Bcl-2 (p<0,05); el grupo combinación mostró disminución en necrosis celular, aumento en apoptosis total, reducción en formación de gotas lipídicas, disminución en expresión proteica de p-Akt, mTOR, SREBP1, FASN, ACC1, ACLY, ciclina E1, CDK2, Bcl-2, aumento en expresión de Bax y caspasa-3 clivada, y disminución en intensidad media de fluorescencia de SREBP1 (p<0,05). En comparación con el grupo cimicifugósido epóxido, el grupo combinación tuvo menor necrosis celular, mayor apoptosis total, menor formación de gotas lipídicas, disminución en expresión proteica mencionada, aumento en expresión de Bax y caspasa-3 clivada y disminución en intensidad media de fluorescencia de SREBP1 (p<0,05). Conclusión: La combinación de cimicifugósido epóxido y cisplatino puede inhibir la proliferación de células A549 mediante la inhibición de la vía de señalización PI3K/Akt/mTOR, regulando la expresión de SREBP1 y afectando la vía del metabolismo lipídico.

palabra clave

cimicifugósido epóxido; proteína reguladora de elemento de esterol 1; vía de señalización PI3K/quinasa proteica B/objetivo de rapamicina en mamíferos; células de adenocarcinoma pulmonar

References

  1. [1].
    SIEGEL RL, GIAQUINTO AN, JEMAL A. Cancer statis tics, 2024[J]. CA Cancer J Clin, 2024, 74(1):12-49.
  2. [2].
    FAUBERT B, SOLMONSON A, DEBERARDINIS RJ. Metabolic reprogramming and cancer progression[J]. Science, 2020, 368(6487): eaaw5473.
  3. [3].
    YANG CD, KO B, HENSLEY CT, et al. Glutamine oxidation maintains the TCA cycle and cell survival during impaired mitochondrial pyruvate transport[J]. Mol Cell, 2014, 56(3): 414-424.
  4. [4].
    CARRACEDO A, CANTLEY LC, PANDOLFI PP. Cancer metabolism: fatty acid oxidation in the limelight[J]. Nat Rev Cancer, 2013, 13(4): 227-232.
  5. [5].
    MONACO ME. Fatty acid metabolism in breast cancer subtypes[J]. Oncotarget, 2017, 8(17): 29487-29500.
  6. [6].
    KOUNDOUROS N, POULOGIANNIS G. Reprogramming of fatty acid metabolism in cancer[J]. Br J Cancer, 2020, 122(1): 4-22.
  7. [7].
    HORTON JD, GOLDSTEIN JL, BROWN MS. SREBPs:activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver[J]. J Clin Invest, 2002, 109 (9): 1125-1131.
  8. [8].
    WAN MT, PAN SK, SHAN BJ, et al. Lipid metabolic reprograming: the unsung hero in breast cancer progression and tumor microenvironment[J]. Mol Cancer, 2025, 24 (1): 61.
  9. [9].
    YI JM, ZHU JJ, WU J, et al. Oncogenic activation of PI3K-AKT-mTOR signaling suppresses ferroptosis via SREBP-mediated lipogenesis[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2020, 117(49): 31189-31197.
  10. [10].
    YANG CS, DENG XP, TANG YY, et al. Natural products reverse cisplatin resistance in the hypoxic tumor microenvironment[J]. Cancer Lett, 2024, 598: 217116.
  11. [11].
    李贺.补中益气汤通过Nrf2/ROS/PERK/CHOP信号通路调控内质网应激改善NSCLC顺铂耐药的分子机制[D].沈阳:辽宁中医药大学, 2024.
  12. [12].
    QIAO S, LI XL, YANG SZ, et al. Investigating the PI3K/AKT/mTOR axis in Buzhong Yiqi Decoction's anti-colorectal cancer activity[J]. Sci Rep, 2025, 15 (1): 8238.
  13. [13].
    JIA H, LIU MY, WANG XY, et al. Cimigenoside functions as a novel γ-secretase inhibitor and inhibits the proliferation or metastasis of human breast cancer cells by γ secretase/Notch axis[J]. Pharmacol Res, 2021, 169: 105686.
  14. [14].
    YAO FF, ZHOU SQ, ZHANG RZ, et al. CRISPR/Cas9 screen reveals that targeting TRIM34 enhances ferroptosis sensitivity and augments immunotherapy efficacy in hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Lett, 2024, 593:216935.
  15. [15].
    李建生,冯贞贞,刘文瑞.非小细胞肺癌中医证候诊断标准(2025)[J].中医杂志, 2025, 66(14): 1513-1516.
  16. [16].
    崔芳囡.老年进展期非小细胞肺癌中西医结合个体化治疗方案的临床研究[D].北京:北京中医药大学, 2012.
  17. [17].
    安君君.培土生金汤联合化疗治疗肺脾气虚型中晚期非小细胞肺癌患者的临床研究[D].郑州:河南中医药大学, 2019.
  18. [18].
    MEI J, TIAN HX, ZHANG XY, et al. Heme oxygenase 1 (HO-1) is a drug target for reversing cisplatin resistance in non-small cell lung cancer[J]. J Adv Res, 2025:S2090-1232(25)00347-9.
  19. [19].
    LAI KM, CHEN ZM, LIN SY, et al. The IDH1-R132H mutation aggravates cisplatin-induced acute kidney injury by promoting ferroptosis through disrupting NDUFA1 and FSP1 interaction[J]. Cell Death Differ, 2025, 32 (2): 242-255.
  20. [20].
    YU N, XIONG Y, WANG C. Bu-Zhong-Yi-Qi decoction, the water extract of Chinese traditional herbal medicine, enhances cisplatin cytotoxicity in A549/DDP cells through induction of apoptosis and autophagy[J]. Biomed Res Int, 2017, 2017: 3692797.
  21. [21].
    BO W, WANG XK, YU N, et al. Shenqifuzheng injection inhibits lactic acid-induced cisplatin resistance in NSCLC by affecting FBXO22/p53 axis through FOXO3[J]. Respir Res, 2024, 25(1): 396.
  22. [22].
    HANAHAN D, WEINBERG RA. Hallmarks of cancer:the next generation[J]. Cell, 2011, 144(5): 646-674.
  23. [23].
    COUNIHAN JL, GROSSMAN EA, NOMURA DK. Cancer metabolism: current understanding and therapies[J]. Chem Rev, 2018, 118(14): 6893-6923.
  24. [24].
    YU XH, REN XH, LIANG XH, et al. Roles of fatty acid metabolism in tumourigenesis: beyond providing nutrition (Review)[J]. Mol Med Rep, 2018, 18(6): 5307-5316.
  25. [25].
    SATO R, OKAMOTO A, INOUE J, et al. Transcriptional regulation of the ATP citrate-lyase gene by sterol regulatory element-binding proteins[J]. J Biol Chem, 2000, 275 (17): 12497-12502.
  26. [26].
    SHIMOMURA I, SHIMANO H, KORN BS, et al. Nuclear sterol regulatory element-binding proteins activate genes responsible for the entire program of unsaturated fatty acid biosynthesis in transgenic mouse liver[J]. J Biol Chem, 1998, 273(52): 35299-35306.
  27. [27].
    BIAN XL, LIU R, MENG Y, et al. Lipid metabolism and cancer[J]. J Exp Med, 2021, 218(1): e20201606.
  28. [28].
    LI S, OH YT, YUE P, et al. Inhibition of mTOR complex 2 induces GSK3/FBXW7-dependent degradation of sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP1) and suppresses lipogenesis in cancer cells[J]. Oncogene, 2016, 35(5): 642-650.
  29. [29].
    MIGITA T, NARITA T, NOMURA K, et al. ATP citrate lyase: activation and therapeutic implications in non-small cell lung cancer[J]. Cancer Res, 2008, 68 ( 20):8547-8554.
  30. [30].
    BURKE AC, HUFF MW. ATP-citrate lyase: genetics, molecular biology and therapeutic target for dyslipidemia[J]. Curr Opin Lipidol, 2017, 28(2): 193-200.
  31. [31].
    FENG XJ, ZHANG L, XU SW, et al. ATP-citrate lyase (ACLY) in lipid metabolism and atherosclerosis: an updated review[J]. Prog Lipid Res, 2020, 77: 101006.
  32. [32].
    WAKIL SJ, ABU-ELHEIGA LA. Fatty acid metabolism:target for metabolic syndrome[J]. J Lipid Res, 2009, 50 (Suppl): S138-S143.
  33. [33].
    PADANAD MS, KONSTANTINIDOU G, VENKATESWARAN N, et al. Fatty acid oxidation mediated by acyl-CoA synthetase long chain 3 is required for mutant KRAS lung tumorigenesis[J]. Cell Rep, 2016, 16(6): 1614-1628.
  34. [34].
    ASTURIAS FJ, CHADICK JZ, CHEUNG IK, et al. Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase[J]. Nat Struct Mol Biol, 2005, 12(3):225-232.
  35. [35].
    ZHOU ZQ, IBEKWE E, CHORNENKYY Y. Metabolic alterations in cancer cells and the emerging role of oncometabolites as drivers of neoplastic change[J]. Antioxidants, 2018, 7(1): 16.
  36. [36].
    MENENDEZ JA, LUPU R. Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis[J]. Nat Rev Cancer, 2007, 7(10): 763-777.
  37. [37].
    ROBERTSON GP. Functional and therapeutic significance of Akt deregulation in malignant melanoma[J]. Cancer Metastasis Rev, 2005, 24(2): 273-285.
  38. [38].
    WANG L, YANG HY, WANG C, et al. Rosmarinic acid inhibits proliferation and invasion of hepatocellular carcinoma cells SMMC 7721 via PI3K/AKT/mTOR signal pathway[J]. Biomed Pharmacother, 2019, 120: 109443.
  39. [39].
    CHEN X, LOW KH, ALEXANDER A, et al. Cyclin E overexpression sensitizes triple-negative breast cancer to Wee1 kinase inhibition[J]. Clin Cancer Res, 2018, 24 (24): 6594-6610.
  40. [40].
    LIAO XZ, GAO Y, HUANG S, et al. Tanshinone IIA combined with cisplatin synergistically inhibits non-smallcell lung cancer in vitro and in vivo via down-regulating the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signalling pathway[J]. Phytother Res, 2019, 33(9): 2298-2309.
  41. [41].
    ZHENG YN, LOU SY, LU J, et al. Selective PI3Kδ inhibitor TYM-3-98 suppresses AKT/mTOR/SREBP1mediated lipogenesis and promotes ferroptosis in KRASmutant colorectal cancer[J]. Cell Death Dis, 2024, 15 (7): 474.

Leer el texto completo

The above content is generated by Large Model Translation. The translated content is for reference only. We do not assume any commercial or legal responsibilty for any consequences arising from the use of our website