基于“主客交”理论探讨慢性胃炎“炎癌转化”

基于“主客交”理论探讨慢性胃炎“炎癌转化” Analysis on "inflammation-cancer transformation" of chronic gastritis based on the theory of "host-guest interaction" 1 first-author 施月，女，在读硕士生 施月，女，在读硕士生 1 1 2 1 1 1 1 3 corresp corresp #丁霞，女，博士，教授，博士生导师，主要研究方向：中西医结合防治消化系统疾病基础与临床研究，中医药抗肿瘤研究，E-mail: dingx@bucm.edu.cn #丁霞，女，博士，教授，博士生导师，主要研究方向：中西医结合防治消化系统疾病基础与临床研究，中医药抗肿瘤研究，E-mail: dingx@bucm.edu.cn Prof. Ding Xia, Ph.D., Doctoral Supervisor. School of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine. E-mail: dingx@bucm.edu.cn Prof. Ding Xia, Ph.D., Doctoral Supervisor. School of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine. E-mail: dingx@bucm.edu.cn dingx@bucm.edu.cn 北京中医药大学东直门医院 　 北京 　 100700 北京中医药大学东直门医院 　 北京 　 100700 Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China Dongzhimen Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China 北京中医药大学北京中医药研究院 北京中医药大学北京中医药研究院 Beijing Research Institute of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China Beijing Research Institute of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China 北京中医药大学中医学院 北京中医药大学中医学院 School of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China School of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China “主客交”理论出自吴又可所著《温疫论》，长期以来指导着临床痼疾的治疗。慢性胃炎“炎癌转化”是幽门螺杆菌感染、宿主、环境等多种因素共同参与的病理进展过程，其发生、发展与“主客交”正虚邪客，客邪胶固于血脉的病机特点极为相似。文章从“主客交”理论视角探讨慢性胃炎“炎癌转化”的病机演变，认为脾胃亏虚，致使湿热痰瘀毒胶固于胃络血脉，从而导致其恶性转化，并提出“扶正祛邪，解离主客”的基本治疗原则，强调重视主客两端，时刻顾护脾胃，扶正祛邪贯穿始终；厘清主客强弱，精准辨证，分阶段论治。 The theory of "host-guest interaction" comes from Wenyi Lun ( Treatise on Pestilence ) written by Wu Youke and has been applied to the treatment of protracted diseases for a long time. "Inflammation-cancer transformation" of chronic gastritis is a pathological process of Helicobacter pylori infection, host, environment and other factors. And its occurrence and development are extremely similar to the pathogenesis characteristics of "host-guest interaction" the vital qi deficiency and pathogens invasion, pathogens adhere to the blood. The article discusses the pathogenesis of "Inflammation-cancer transformation" in chronic gastritis from the perspective of the theory of "host-guest interaction" . The deficiency of spleen and stomach causes the dampness, heat, phlegm, blood stasis and poison adhere to the blood of stomach collaterality, leading to the malignant transformation. This paper puts forward the basic treatment principle of "reinforcing the vital qi and eliminating the pathogenic factors, separating the host and guest" , and it emphasizes the importance of host-guest interaction. It suggests that treatment priority should be given to spleen and stomach, while reinforcing the vital qi and eliminating evil. Relative strengths and weaknesses of the host and guest should be identified to arrive at precise diagnosis and proper treatment by stages. 主客交 慢性胃炎 炎癌转化 扶正祛邪 host-guest interaction chronic gastritis inflammation-cancer transformation reinforcing the vital qi and eliminating evil “主客交”理论出自吴又可所著《温疫论》，原指素有宿疾体虚、复感疫气而致病，主要用于温疫病后期变证的治疗。后世将其引申为人体气血精津亏虚，邪毒胶结于血脉为病，对诸多慢性疾病，各种正虚邪着、缠绵难解之痼疾也有广泛的适用性。临床上运用该理论指导特发性膜性肾病、肝纤维化、带状疱疹、炎症性肠病等痼疾的治疗均取得了满意的成效 [ 1 1 － 4 4 ] 。我国是胃癌高发国家，据统计，2020年我国胃癌新发病例数约为48万，死亡人数约为37万，疾病负担严重 [ 5 5 ] 。研究表明，肿瘤的发生与长期的慢性非可控炎症相关，慢性胃炎向胃癌进展的过程中，存在被广泛认可的Correa经典级联反应模式，即慢性非萎缩性胃炎→慢性萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生/上皮内瘤变→肠型胃癌的进展趋势 [ 6 6 ] 。如何延缓、阻断、逆转慢性胃炎“炎癌转化”进展是降低胃癌发病率亟待解决的问题，而目前西医学对于其疾病演变尚缺乏公认有效的治疗方案 [ 7 7 ] 。中医药强调个体化治疗、全程动态管理及中药多靶点干预，在慢性胃炎“炎癌转化”的防治过程中发挥了不可替代的作用 [ 8 8 ] 。慢性胃炎“炎癌转化”病因复杂、病机多变、病程漫长、防治困难，属中医“痼疾”范畴。本文拟从“主客交”理论切入，对慢性胃炎“炎癌转化”的病机演变进行探讨，以期拓宽中医药对慢性胃炎“炎癌转化”的认识，为中医药防治该动态演变提供新的思路与借鉴。 1　“主客交”理论溯源 1 中医学对“主客交”理论的认识历史源远流长，且逐渐深化。《黄帝内经》等古籍虽无“主客交”的记载，但为“主客交”的提出奠定了理论基础，如《黄帝内经·素问》就提出“邪之所凑，其气必虚”“主气不足，客气胜也”，认为病起于正虚邪实。直到明代吴又可所著的《温疫论》，始以“主客交”命名。《温疫论·主客交》篇中记载“正气衰微，不能托出，表邪留而不去，因与血脉合而为一，结为痼疾也……夫痼疾者，所谓客邪胶固于血脉，主客交浑，最难得解，且愈久益痼”，吴氏认为在素有他疾的基础上，或伴有疟、瘀、血证、男子精亏、女子血少，病久不愈，正气衰微，正虚不守，导致邪气侵袭，邪留而不去，凝滞胶结于血脉，缠绵不解，而成痼疾 [ 9 9 ] 。观吴氏所言“主客交”，“主”指正虚，乃气血津液亏虚，“客”指疫邪，“交”指交互、胶结，“主客交”即人体正气衰微，复感疫邪，不得外解，胶结于血脉，其基本病机是正虚邪客。清代薛生白在“主客交”基础上，结合湿热病病因病机的演变规律提出了“主客浑受”，其具体是指湿热蕴结，与营血交浑难解，致使气血凝滞、脉络瘀阻的病理状态。至此，薛氏将“主客交”病因扩至湿热之邪，丰富了“主客交”湿热痰瘀毒等客邪的内涵，将“主客交”涵义扩大为人体气血精液津亏虚而邪毒胶结血脉，主客浑受，缠绵难解的一切痼疾。 2　炎癌转化“主客交”的病机演变及实质 1 2.1　炎癌转化“主客交”的病机演变 2 早在19世纪60代，“炎癌转化”的构想首次被Virchow所提出 [ 10 10 ] ，是炎症性疾病从“炎症－癌前病变－癌症”发生、发展、转归动态过程的总称。随后，人们逐渐开始重视炎症与肿瘤之间存在的紧密联系。近年来，作为非可控炎症向癌症恶性转化的经典模式，慢性胃炎“炎癌转化”已成为研究的热点 [ 11 11 ] 。在中医学上，慢性胃炎归属“胃痛”“胃痞”范畴，胃癌归属“胃痛”“反胃”“噎膈”“癥瘕”“积聚”等范畴，二者病因多为禀赋不足、外邪犯胃、情志不遂、饮食失宜，病位皆在脾胃，病性均属虚实夹杂。脾土亏虚，运化失司，气血生化乏源，不能为胃行其津液，而致胃阴亏虚，是谓“主”；烟酒之品、反流的胆汁、幽门螺杆菌等多属中医湿热之邪，是谓“客” [ 12 12 ] 。湿为阴，热为阳。湿阻气机，易伤脾阳；热灼津液，易损胃阴。湿热氤氲胶结，气郁而痰凝，气滞而血瘀，日积月累，浊毒内生。此内外合邪，正虚邪恋，脾胃亏虚而致湿热痰瘀毒胶固于胃络血脉，与“主客交”相符，可见，慢性胃炎“炎癌转化”的形成，脾胃亏虚是其发病基础，客邪是其驱动因素。 慢性胃炎“炎癌转化”动态演变过程中，其主客强弱与性质亦处于动态变化之中。有研究表明，其“主”为脾胃亏损，随慢性胃炎恶性转化呈脾胃气虚－气阴两虚－阴阳两虚的演变趋势；而“客”亦有气滞、湿热、痰浊、血瘀、邪毒之不同 [ 13 13 ] 。据团队前期多中心、大样本的横断面研究发现，慢性胃炎疾病进展过程中，存在着“虚实夹杂、由实至虚”的病机演变趋势，本虚标实贯穿始终 [ 14 14 ] 。初期慢性非萎缩胃炎阶段以客邪胜多见，“六腑以通为用”，不通而致胃气壅滞，气滞化热，气滞湿阻，则有湿、热之不同。中期慢性萎缩性胃炎阶段主客交争，主客相持为多，此阶段瘀毒尚浅，其客邪多属湿热之邪。后期癌前病变阶段，实者愈实，虚者愈虚，久病入络，胃络血瘀，瘀毒渐甚，气阴两伤，阴损及阳，亦见阴阳两虚，故后期以主气不足为重。 2.2　炎癌转化“主客交”的病机实质 2 “太阴湿土，得阳始运；阳明燥土，得阴自安，此脾喜刚燥，胃喜柔润也”(《临证指南医案·卷二》)，胃酸属阴，为胃之津液，在维持胃受纳腐熟的生理功能中发挥了重要作用。西医学认为，在胃黏膜向萎缩、肠化、异型增生及胃癌进展的过程中，由于胃黏膜结构的改变、壁细胞数量的下降，导致酸分泌水平降低 [ 15 15 ] 。当胃酸分泌减少时，胃之生理功能受损，故见脾胃虚弱，可认为是“主客交”中的“主”。同时，在胃镜下也可以观察到“主”象，如胃黏膜苍白、皱襞变平甚至消失。从中医角度看，胃黏膜苍白是由于脾胃虚弱，气血生化无权，胃络空虚不荣所致。而中医素有“阳化气，阴成形”之说，故胃黏膜皱襞变平可认为是胃阴亏虚的表现 [ 16 16 ] 。 “天地之邪气，感则害人五脏六腑，及形气俱虚，乃受外邪，不因虚邪，贼邪不能独伤人，诸病从脾胃而生”(《脾胃论·脾胃虚实传变论》)，若脾胃受损，御邪能力减弱，则贼邪犯胃而致病。早在1994年，幽门螺杆菌就被世界卫生组织国际癌症研究机构定为胃癌的Ⅰ类致癌物质，其感染会使胃癌的风险增加约10倍 [ 17 17 ] 。幽门螺杆菌感染后，炎性细胞浸润，致使胃腺体结构破坏，成熟细胞进行重新编程，以充当辅助干细胞来替代丢失的细胞，受损黏膜通过纤维化或肠化组织进行修复重建，这个过程被认为是胃黏膜组织的“损伤－修复”过程，而慢性胃炎正是胃黏膜组织“损伤－修复”过程的反复交替进行，进而导致低分化性增殖修复，出现肠上皮化生甚至异型增生的病理表现，最终发生恶变 [ 18 18 ] 。研究发现，幽门螺杆菌感染相关胃炎以脾胃湿热证居多 [ 19 19 ] 。在中医看来，幽门螺杆菌在胃内的黏附定植过程，及胃镜下观察到胃黏膜黏液浑浊的表现，与湿邪“重浊黏滞、病程缠绵”致病特点相符；其导致的胃黏膜炎症表现，如胃黏膜充血、水肿、糜烂，即炎症之“红、肿、热、痛”，与热邪“燔灼炎上、易致肿疡”致病特点相符 [ 20 20 ] 。随着病情进展，湿聚成痰或热灼津伤，炼液成痰。经多元统计分析痰证客观物质基础，发现炎症因子白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)可作为痰证的微观辨证物质 [ 21 21 ] 。同时，IL-6、TNF-α等高表达以及各种炎性细胞聚集、黏附，可致使血液流变学障碍，进而形成瘀滞状态。这一系列炎症毒理反应，与中医病机学上湿、热、痰、瘀、毒等“客”性高度一致。 泌酸功能失调与幽门螺杆菌感染共同影响慢性胃炎“炎癌转化”的病理演变过程。一般来说，胃酸每小时可以杀死100亿个微生物，胃酸分泌减少会直接导致胃内细菌(如幽门螺杆菌)过度生长和微生态失衡，触发相关炎症因子上调，导致胃黏膜炎症，甚至上皮结构的改变及功能退化，从而加速了慢性胃炎的恶性转化进程 [ 22 22 ] 。同时，幽门螺杆菌感染亦可导致胃酸分泌不足，一方面是因为幽门螺杆菌诱发的炎症会导致胃黏膜结构改变，壁细胞受损导致泌酸功能下降；另一方面，幽门螺杆菌可诱导宿主释放对壁细胞泌酸功能有强大抑制作用的细胞因子白细胞介素1β(IL-1β) [ 23 23 ] 。由此可见胃酸分泌与幽门螺杆菌所致炎症之间存在相互作用的关系。正虚者内外客邪相引而为病，日久不解，正气愈虚，邪留不去，恶性循环，导致气流不通，血行不畅，络脉凝瘀，痰结毒蕴，积聚成块，渐成痼疾。此类似于脾胃亏虚之“主”性与湿热痰瘀毒等“客”性交织演变，可视为“主客交”状态。在慢性胃炎向胃癌恶性转变过程中，由于胃黏膜屏障功能受损，进而出现炎性渗出、充血水肿、糜烂、出血、萎缩等表现，同时存在黏膜血管狭窄、血管扭曲等微循环障碍，造成微循环灌注不足，局部缺血缺氧。此外，还可观察到红细胞与血小板聚集、纤维蛋白原增多、血液黏滞性增加、血流速度减慢等血液流变学障碍的表现 [ 24 24 ] 。上述表现在病机上与中医的气滞、血瘀、湿阻、痰凝不谋而合。有研究认为，胃黏膜肠化生、异型增生等病理改变，实质上是气机郁滞，致使病由气及血，气滞血瘀而形成的“微癥瘕” [ 25 25 ] 。气血运行不畅，络脉受阻，夹浊邪为患，久羁胃腑，日久渐成有形之积，这与慢性胃炎“炎癌转化”不同病理阶段的演变过程相对应。由此可见，“主客交”贯穿着慢性胃炎“炎癌转化”整个过程，揭示了由于脾气虚弱、胃阴亏虚等“主”性，导致脾失健运、胃腑失和，同时，湿热痰瘀毒等“客”性相互胶结，交浑壅滞不解，而正虚无力祛邪外出，致使邪毒内陷，胃络凝瘀，最终造成胃黏膜萎缩→肠上皮化生→异型增生→胃癌恶性转化。 3　“主客交”对防治慢性胃炎“炎癌转化”的意义 1 3.1　重视主客两端，时刻顾护脾胃，扶正祛邪贯穿始终 2 慢性胃炎“炎癌转化”是一个动态演变过程，从“主客交”理论来看，在其形成过程中，禀赋不足、情志、饮食、劳伤导致脾胃虚弱为其“主”性，是疾病发生、发展、转化的根本内因，而烟酒之品、反流的胆汁、幽门螺杆菌等造成的湿热、疫毒、痰凝、瘀血等“客”性则是病情进展的重要条件。“主客交”正虚邪客，主客浑受，致使胃络不通，湿热痰瘀毒等病理产物留滞胃腑，久羁不去，化生为有形之积，不断增大、恶化，最终演变为肿瘤。由此可见，其正虚为本，邪实为标。故在治疗上，要谨记其动态转化的主客两端，时刻顾护脾胃，使“脾旺而不受邪”，一方面要嘱咐患者畅情志、忌生冷，临证处方适时补益，另一方面用药时要避免苦寒败胃。针对其主客两端，单纯以扶正或祛邪之法难以奏效，治以扶正祛邪、解离主客，强调扶正祛邪应贯穿该动态演变始终。 3.2　厘清主客强弱，精准辨证，分阶段论治 2 在慢性胃炎恶性转变的不同阶段，其主客的内涵及强弱亦有不同，故在扶正祛邪、解离主客的基本治疗原则下，应厘清主客强弱，精准辨别其气血阴阳亏虚之不同，气滞、湿热、痰浊、血瘀、邪毒之差异，分阶段论治。六腑“以通为用，以降为顺”，通降为胃之生理特性，故理气和胃通降是各个阶段的基本治法。所谓“急则治其标，缓则治其本”，在其动态演变初期即慢性非萎缩性胃炎阶段，多表现为客邪为甚，故当以祛邪为主，辨证施以清热、化湿之法，同时用药上应注意清热不可过用苦寒而损及脾阳，化湿不可过用辛燥而耗伤胃阴。中期即慢性萎缩性胃炎阶段，提倡攻补兼施，由于瘀毒尚浅，其客邪多为湿热之邪，在清热除湿基础上，气虚者辅以党参、白术等健脾益气；阳虚者，酌以炮姜、高良姜温补脾阳；阴虚者，配以石斛、玉竹等滋养胃阴。后期即癌前病变阶段，虚者愈虚、实者愈实，且日久胃络瘀阻，浊毒内生，治疗上更强调培扶正气、活血解毒，常以益气滋阴之黄芪、太子参、紫灵芝，配合丹参、三七、白花蛇舌草、虎杖等活血化瘀、清热解毒之品，达到解离主客的目的。 4　结语 1 慢性胃炎“炎癌转化”是一个多因素、多环节、多步骤的复杂过程，其中医病机演变与“主客交”正虚邪客，脾胃亏虚而致湿热痰瘀毒胶固于胃络血脉相符。将“主客交”理论运用至慢性胃炎“炎癌转化”的认识上，可为中医药防治该动态演变提供新的思路。在“主客交”理论指导下，以“扶正祛邪，解离主客”为治疗原则，不仅要培补本虚，时刻顾护脾胃，也要厘清主客强弱，精准辨证，分阶段灵活选用理气、清热、祛湿、活血、解毒等“通”法以透邪通络，分离主客，以奏效机。 参考文献： 牟德英 . 从主客交论治特发性膜性肾病的思考 [J]. 云南中医中药杂志 ， 2015 ， 36 ( 9 )： 13 － 15 . 从主客交论治特发性膜性肾病的思考 DY Mu . 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Status, challenges, and prospects of treating chronic atrophic gastritis by Chinese medical diagnosis and treatment Conflicts of interest: None of the authors have any conflicts of interest associated with this study, and all authors have read and approved this manuscript. 10.3969/j.issn.1006-2157.2021.10.011 R256.3 国家自然科学基金重点项目（No.81630080），国家重点研发计划项目（No.2018YFC1704106），国家自然科学基金面上项目（No.82074243），国家自然科学基金青年项目（No.81903792），北京中医药大学东直门医院2020科技创新专项（No.DZMKJCX-2020-021） Key Project of National Natural Science Foundation of China (No.81630080); National Key Research and Development Plan (No.2018YFC1704106); National Natural Science Foundation of China (No.82074243); Youth Project of National Natural Science Foundation of China (No. 81903792); 2020 Science and Technology Innovation Project of Beijing University of Chinese Medicine Dongzhimen Hospital (DZMKJCX-2020-021) 2021-03-16 2021-10-30 2021-10-29 2021 北京中医药大学学报 10 44